编者荐语：

江苏科技期刊学会会员单位《药学进展》首发李校堃院士文章

以下文章来源于药学进展，作者药学进展

编者按：

2019年底，新型冠状病毒2019-nCoV感染肺炎疫情在武汉发生，借助春运大潮，快速扩散至全国乃至全球部分国家。随着确诊病例逐渐增多，病毒感染发生扩散的风险亦加大，做好新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作，对全人类都是一次新的考验。

2019-nCoV不同于17年前同样给人类带来严重健康问题和重大经济损失的SARS病毒，是可以感染人类冠状病毒科中的第七个新成员。目前，虽然新型冠状病毒感染肺炎还没有针对性的特效药，但是疫情发生后的极短时间内，我国科研人员对2019-nCoV基因组序列的解析、病毒进化来源和传染人分子作用通路的确认以及3CL水解酶（Mpro）高分辨率晶体结构的获得都为疫苗或治疗药物的快速研发提供了理论基础和实验依据。 

《药学进展》有幸邀请到中国工程院院士、温州医科大学药学院李校堃院士团队，对2019-nCoV感染肺炎有关特征，以及抗2019-nCoV药物的研发进展进行综述。文章将正式出版在《药学进展》2020年第2期，敬请关注。

李校堃简介：

李校堃，教授，博士生导师，现任温州医科大学校长，中国工程院院士，微生物与生物技术药学专家。

主要聚焦以生长因子为代表的相关药物基础理论研究与新药研发，尤其是成纤维细胞生长因子（FGFs）家族蛋白的功能、系统理论与小分子新药研究。在国际上率先开发出多种促组织损伤与再生修复的一类新药和三类载药医疗器械，广泛应用于烧伤、难愈性溃疡、重大灾害性创伤和国防战伤救治；发现并系统阐明了FGFs家族蛋白与代谢疾病相关机制，提出“生长因子代谢轴”理论假说，为相关代谢疾病的诊治提供了新思路，为生长因子治疗代谢病的新药研发奠定了重要基础。在Nature, Cell Metab, Mol Cell, Circulation等发表论文200余篇。曾获国家技术发明二等奖、国家科技进步二等奖、教育部自然一等奖、何梁何利科学与技术进步奖、谈家桢生命科学奖、光华工程科技奖和转化医学突出贡献奖等重要奖项。

摘要

新型冠状病毒（2019-nCoV）引发的肺炎疫情严重威胁广大人民群众身体健康和生命安全，对我国的经济发展、社会稳定和对外交往产生重大影响。由于新型冠状病毒的传染性强、传播速度快、致死率较高，尚无有效疫苗和药物来防治，因此针对该病毒的疫苗与药物研发显得尤为迫切。本文主要围绕新型冠状病毒疫情的来源和传播途径，临床症状和防控治疗措施，以及目前抗2019-nCoV病毒药物的研究进展情况进行综述。

关键词：2019-nCoV，肺炎，抗病毒药物，综述

病毒是一种寄生在活细胞内进行生长繁殖的非细胞形态的微生物，全世界已发现的病毒超过3000种，其中约三分之一的病毒感染人后会引发疾病, 严重危害人类健康和生命安全^[1-3]。冠状病毒是一个大型病毒家族，因在电镜下该病毒形态类似王冠而得名，在系统分类上属冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）^[4]。21世纪以来，新型冠状病毒（先前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株）引起的新发和烈性传染病不断出现，如2003年SARS（Severe acute respiratory syndrome，严重急性呼吸综合征病毒）和2012年 MERS（Middle east respiratory syndrome coronavirus，中东呼吸综合征病毒）肺炎传染病分别在中国和中东地区流行，造成高达约10%和36%的死亡率^[5-6]。当前，由冠状病毒感染引发的传染性疾病已经成为全球备受关注的公共卫生问题。

2019年12月以来，我国湖北省武汉市发现多起不明原因的肺炎病例。国家卫健委立即派出工作组和专家组赶赴武汉，按照属地管理原则，与湖北省、武汉市共同研究落实疫情防控措施。2020年1月8日初步确认了此次肺炎疫情是由一种新型冠状病毒感染引起，2020年1月12日，世界卫生组织（WHO）正式将引发武汉肺炎疫情的新型冠状病毒命名为“2019-nCoV”^[7]。截至2020年2月2日，国内确诊的2019-nCoV感染肺炎患者为14423例，死亡病例为304例，病毒传播速度和确诊病例人数均已超过2003年的SARS事件。由于对冠状病毒感染引发疾病的治疗至今仍缺乏特效药物，目前国内外医药界科学家们纷纷投入到抗2019-nCoV感染肺炎新药的研发中。本研究搜集整理了2019-nCoV及其感染肺炎疫情的有关特征，并针对目前抗2019-nCoV药物的研发进展情况进行总结和展望。

1 新型冠状病毒的来源

高福院士研究团队通过对早期发现的三名新型冠状病毒肺炎患者样本的全基因组测序，从感染者气道上皮细胞中发现了一种以前未知的β冠状病毒属（beta-coronavirus）病毒，将其命名为2019-nCoV。该病毒归属于Sarbe病毒亚属，正冠状病毒亚科，虽然与先前报道的SARS和MERS病毒都属于冠状病毒，但其形成了另外一簇的进化分枝，因此，被认为是可以感染人类的冠状病毒科中的第七个新成员[8]。自发现2019-nCoV以来，科研工作者对该病毒的来源进行了多方面的调查研究。国内学者郝沛等率先采用遗传进化分析方法，发现2019-nCoV所属的β冠状病毒属在进化树的位置上，与SARS和类SARS病毒的类群相邻，而且这些病毒的共同祖先，是和一个寄生于果蝠的HKU9-1类似的冠状病毒。因此，推测2019-nCoV的自然宿主可能是蝙蝠^[9]。石正丽研究团队进一步证实了2019-nCoV进入细胞的受体与SARS一样，均为血管紧张素转换酶2（ACE2），并与一种蝙蝠的冠状病毒的序列一致性高达96%，为2019-nCoV可能来源于蝙蝠宿主论提供了有力的科学依据^[8]。那么病毒又是如何从蝙蝠传播给人的呢？朱怀球科研团队基于深度学习算法开发的VHP（病毒宿主预测）方法，发现水貂病毒的传染性模式更接近2019-nCoV，从而推测水貂可能是将病毒从蝙蝠传播给人的中间宿主，2019-nCoV在水貂体内大量扩增，使之更易于传播给人类^[10]。而且，中国疾控中心针对最早发病的41个肺炎病人的流行病学调查发现，大多数感染者与武汉华南海鲜市场有关，并从海鲜市场的标本中检测到了病毒核酸且分离到了新型冠状病毒，提示可能是由于海鲜市场里的野生动物携带该病毒后传播给人，但也不排除还存在其他传染源的可能性。目前，科学家们还在对2019-nCoV的来源开展进一步的研究。

2. 传播途径和临床症状^[7,11]

根据目前的证据，可以确定新型冠状病毒可以持续性人传人。2019-nCoV感染引发的肺炎传播途径主要有接触传播和飞沫传播两种，特别在家庭成员、病人与医护人员之间，尤其是医护人员的防护措施不到位的时候往往出现集群性的传播。病毒的潜伏期一般为3-7天，最长不超过14天。人群普遍易感，以发热、乏力、干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。老年人及具有慢性疾病或免疫力低的人群很容易被感染，并有较高的几率发展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍以及死亡等严重后果。此外，也有部分感染病例为儿童和婴幼儿，目前发现的最小患者为3个月周龄。此外，值得警惕的是部分重型和危重型患者病程中可为中低热甚至无明显发热症状，这些病例因缺乏明显的特异性临床表现，明显增加了临床的诊断难度和病毒传播速度。最近，包括武汉和深圳医院的医生在临床上还观察到部分新型冠状病毒性肺炎患者首发症状仅为腹泻，进一步对这些患者的大便和肛拭子进行检测也发现了病毒核酸，因此推测新冠病毒除了接触和飞沫传播途径外，还存在一定的粪-口传播途径^[12]。

3. 防控及治疗措施

早发现、早诊断、早治疗、早隔离是目前控制传染源、阻断传播途径、管好易感人群的有效措施。易感人群应尽量避免去人群密集的公共场所，佩戴口罩以减少接触病原风险，同时注意保持家庭和工作场所开窗通风，环境清洁。另外，注意手卫生也可以防止病毒的交叉感染。由于病毒普遍具有较高的基因组重组和突变率,可以感染人与多种动物^[13]。因此，易感人群也应避免在未加防护的情况下接触野生或养殖动物。对于已确诊病例，一般患者一线临床上使用的药物以抗病毒药物为主，包括生物药物α-干扰素雾化吸入和化药洛匹那韦/利托那韦口服。对于重型、危重型患者也会根据病情程度，酌情短期（3-5天）使用糖皮质激素。也可根据病情使用肠道微生物调节剂等，以维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。总之，目前对冠状病毒的特性还了解不够，临床尚无特效治疗药物。

4. 药物研发进展

一般而言，防治病毒主要依靠疫苗和药物，由于本次新型冠状病毒感染的肺炎传播性强、传染速度快、致死率高，针对性的疫苗与药物研发显得尤为迫切。当前，为应对新型冠状病毒2019-nCoV感染肺炎疫情，我国科研人员正在全力奋战推动药物研发，全球大量科研机构和制药公司也相继投入资金和人员进行相关疫苗和抗病毒药物的研究与开发。

4.1 疫苗

在中国科学院武汉病毒研究最先确定2019-nCoV的全基因组序列并实现全球共享后不久，又成功分离到了病毒毒株，为相关疫苗研究单位提供了重要的资源支撑。随后，包括中国疾控中心、同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微（上海）生物科技有限公司、香港大学以及美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH) 、美国强生公司等全球国家医药机构和公司均启动了2019-nCoV病毒mRNA疫苗的研发工作。由于疫苗研发过程涉及病毒毒株分离、细胞株培养、动物实验和行政审批等程序，李兰娟院士估计疫苗成功研制至少还要三个月左右的时间。

4.2 化学药物

化学药物以其见效快、治疗效果好、药理机制明确等优点在防治病毒方面起到很大的作用^[14]。本次疫情发生后的极短时间内，我国科研人员通过对2019-nCoV病毒外层包被蛋白-突刺蛋白（spike-蛋白，又称S-蛋白，冠状病毒依靠其刺突蛋白与宿主细胞表面受体结合而入侵细胞）结构进行模拟计算，发现2019-nCoV突刺蛋白的宿主受体互作区（RBD区）与SARS病毒的RBD区域结构具有73.5%的相同序列。虽然与SARS相比，2019-nCoV突刺蛋白RBD中的四个用于与宿主细胞ACE2蛋白结合的关键氨基酸发生了改变，但与ACE2蛋白仍然具备很强的结合自由能（-50.6 kcal/mol）^[9]。由此可见，以SARS突刺蛋白为药物靶标设计得到抑制剂可能不会对2019-nCoV有很好的抑制效果，但瞄准人细胞表面受体ACE2蛋白进行新药开发，有可能会得到理想的抗2019-nCoV药物。

冠状病毒基因组编码的主要蛋白酶(Coronavirus main proteinase, 3CLpro) 和木瓜蛋白酶样蛋白酶（Papain-like protease, PLpro）是两个参与多肽翻译的蛋白酶，负责将宿主细胞内的病毒RNA翻译成蛋白以产生新一代病毒；RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）是除逆转录病毒外的其他RNA病毒复制所必须的酶，由于这三种蛋白酶对病毒复制和控制宿主细胞都至关重要，因此也成为抗病毒药物研发的重要靶点^[15-16]。饶子和/杨海涛团队在疫情发生后快速表达了2019-nCoV的3CL水解酶(Mpro)并获得了高分辨率晶体结构，在此基础上，该团队综合利用计算机虚拟筛选和酶学测试技术，重点针对已上市药物和自建的多种实体“化合物数据库”进行了药物筛选，首次发现了包括HIV治疗药物茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦等在内的30种可能对2019-nCoV有效的治疗药物，该研究成果为当前肺炎感染患者临床治疗提供了用药参考^[17]。

最近，中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所联合团队发现了三种“老药物” Remdesivir（瑞德西韦）、氯喹、利托那韦，在细胞层面可以有效抑制2019-nCoV活性^[18]。德克萨斯A&M大学刘文设研究团队发表文章认为2019-nCoV病的3CLpro、PLpro和RdRp蛋白酶与SARS病毒高度同源，以这些蛋白酶为靶点的多个抑制剂如Remdesivir和3CLpro-1等很有希望用于本次此次肺炎疫情的治疗^[19]。基于体外和动物模型中Remdesivir对SARS和MERS病毒病原体的优异抑制活性，我国目前已经启动了新冠肺炎潜在有效药物Remdesivir的III期临床试验^[20]。

4.3 中药

我国是中草药资源最丰富的国家，传统中药在治疗病毒感染方面具有耐药性低和多靶点作用机制等优势，因此具有广阔的发展前景^[19]。中药曾在SARS期间发挥了重要作用，针对此次疫情国家卫健委中医药专家根据中医辨证施治的原则，在确诊患者临床治疗期的不同阶段提供了不同的中药处方和中成药等用于选择。例如在医学观察期乏力伴有发热患者，可使用金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）、疏风解毒胶囊（颗粒）和防风通圣丸（颗粒）等中药制剂；而对乏力伴有胃肠不适患者可使用中成药藿香正气胶囊（丸、水、口服液）等。具有广谱抗病毒活性的双黄连口服液在细胞实验中也对新型冠状病毒2019-nCoV具有较好的抑制活性^[21]。此外，温州道地药材温郁金（温莪术）中药材及其提取物如莪术油、姜黄素等对多种肺炎病毒有效，虽然目前对新型冠状病毒2019-nCoV还没有直接的体内、外实验数据报道，鉴于目前尚无对症治疗新型冠状病毒感染所致肺炎的临床药物，在确认感染人群日渐增多的关键时刻，积极试用具有一定临床使用基础的道地药材温郁金（温莪术）及其制剂，不失为一种有益的选择。

5. 结束语与展望

目前，2019-nCoV感染肺炎疫情一定程度上影响了我国经济的可持续发展，同时也给我国疫情防控工作带来了巨大的挑战和压力。因此，在当前新型冠状病毒感染肺炎确诊病例逐步攀升，疫情不断扩散的关键时刻，在最短时间内研发可用于抗2019-nCoV感染肺炎药物已经成为广大医药科研工作者的重要任务。

国内外多家科研机构已经积极投入到抗病毒疫苗的研发中，相关工作进展较为顺利。而化学药物由于存在研发周期长、风险高、投资大等特点，从已上市或处于临床研究阶段的药物中寻找可用于本次疫情的抗病毒新药或许是最佳选择。2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶的高分率晶体结构的快速解析，为计算机辅助药物设计及虚拟筛选提供了理论基础，2019-nCoV与SARS病毒的三种蛋白酶3CLpro、PLpro和RdRp序列高度相似，为开发选择性或广谱抗病毒药物提供了重要的理论和实验基础。总之，无论是新型疫苗的研发，还是目前报道的多个在酶学或细胞上有潜力抑制2019-nCoV的活性化合物，仍需要通过人体临床试验才能最终服务于患者。不过笔者相信凭借科研人员的努力，集中各方科技资源和科技界的智慧，有希望研发出针对新型冠状病毒的治疗药物，打赢当前2019-nCoV感染的肺炎疫情防控这场硬仗。

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[17]http://www.simm.cas.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html.

[18] [湖北日报]武汉病毒研究所等发现：3种药物对新型冠状病毒有较好抑制作用. 2020.1.29. http://www.cas.cn/zt/sszt/kjgzbd/mtbd/202001/t20200129_4732980.shtml.

[19] MORSE J S, LALONDE T, XU S Q, et al. Learning from the past: possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019-nCoV. https://chemrxiv.org/articles/Learning_from_the_Past_Possible_Urgent_Prevention_and_Treatment_Options_for_Severe_Acute_Respiratory_Infections_Caused_by_2019-nCoV/11728983

[20]http://wap.sciencenet.cn/blog-279293-1216744.html. 

[21]https://tech.sina.com.cn/roll/2020-02-01/doc-iimxyqvy9423656.shtml

作者：邱胤达，刘志国，李校堃

江苏省科技期刊学会